Инфекционное начало оказалось ассоциированным именно с упомянутыми белковыми образованиями головного или спинного мозга. При этом белок - прион
(РгРSc) из этих высокомолекулярных агрегатов и растворимый неинфекционный белок (РгРC) здоровых особей имеют одинаковую первичную структуру, то есть одинаковую аминокислотную последовательность, но различаются по вторичной и третичной структуре, то есть характером укладки полипептидной цепи (рис. 2).
В белке РгРSc обнаруживается существенно больше так называемых B - слоев - около 43 % (в РгРC - 3 %) - и несколько уменьшается количество (43 - 34 %) так называемых a - спиралей. При этом инфекционный белок, образующий уже упомянутые амилоидные тяжи, оказывается более кислотоустойчивым, термоустойчивым и более устойчивым к протеолизу, нежели его клеточный гомолог РгРC. Оказалось, что инфекционный белок возникает путем модификации своей структуры из обычного клеточного белка и при этом приобретает свойство инфекционности [8]. На рис. 3 показана структура этого гена (PRNP) человека. Сверху - известные варианты нормального полиморфизма, то есть аминокислотные замены, не приводящие к заболеванию. Внизу - мутационные замены, приводящие к нейродегенеративным заболеваниям [8]. Особый интерес представляет начальный конец гена и соответственно так называемый N - терминальный конец белка. Здесь закодированы пять повторов из восьми аминокислот. Уменьшение числа повторов на один не сопровождается патологическими последствиями, в то время как увеличение числа повторов (известны варианты вплоть до 12 повторов) приводит к одной из наследственных форм заболевания [8]. Следовательно, эти повторы играют существенную роль в организации структуры белка и каким - то образом влияют на возможность его превращения в инфекционную форму.Итак, наследственные варианты заболевания - результат мутационного изменения первичной структуры белка, облегчающего превращение его в прион
и далее - превращение всех вновь синтезируемых полипептидов в прионную, патогенную и инфекционную форму. Спорадическая форма заболевания - спонтанное изменение характера укладки полипептидной цепи, превращающее клеточный белок в прион
, а далее - опять же превращение всех вновь синтезируемых полипептидов в прионную, то есть инфекционную и патогенную, форму. Здесь очень важно отметить, что при одной и той же первичной структуре, то есть одной и той же аминокислотной последовательности, без всяких изменений кодирующего гена может возникнуть несколько вариантов укладки приона
, и эти различающиеся варианты укладки воспроизводятся при последующей инфекции. Они получили название штаммов или правильнее - клонов приона
[15].И, наконец, инфекционная форма прионных заболеваний - результат проникновения в организм, в клетку млекопитающих инфекционного белка, возникшего любым из двух упомянутых способов. В стандартные концепции легко укладывается возникновение наследственных форм заболевания. Можно представить, что одна первичная структура служит основой для разных способов пространственной укладки белковой молекулы. Тут требуется небольшое пояснение: молекулы белка, представляющие собой, как известно, длинные цепочки из остатков аминокислот, имеют и вполне определённую пространственную организацию. Поэтому, характеризуя белок, учёные говорят о его первичной, вторичной, третичной, а в отдельных случаях и о четвертичной структурах. Первичная структура белка отражает его аминокислотную последовательность, т. е. порядок чередования аминокислотных остатков в молекуле. Вторичная структура белка отражает конформацию молекулы, т. е. способ её скручивания в пространстве. Одна из наиболее распространённых моделей - спираль. Третичная структура белка отражает трехмерную конфигурацию уже скрученной молекулы в пространстве. Скажем, та же самая спираль, но ещё и изогнутая. Ну, а четвертичная структура белка образуется за счет взаимодействия между разными молекулами и характерна лишь для некоторых белков, например гемоглобина. Каждый белок имеет свою постоянную неизменную структуру, по которой клетка его идентифицирует. Это своего рода пароль, ключ к замку. Любой белок с незнакомой клетке структурой является для неё чужеродным и подлежащим инактивации. Так что же делают прионы
